Sau khi chú và em mất, Lê Duy Mật được sự giúp đỡ của viên thổ hào ở Nghi Dương là Ngô Hưng Tạo. Ông mang gia quyến và tùy tùng chạy vào Thanh Hóa. Nhờ danh nghĩa hoàng thân nhà Lê, ông được sự ủng hộ của dân chúng địa phương và bắt đầu xây dựng lực lượng chống họ Trịnh.

Đầu tiên, ông xây dựng căn cứ ở huyện Thạch Thành, dựng lũy ở Ngọc Lâu (nay tại xã Thành Minh), và tự xưng là Thiên Nam Đế Tử.

Sau khi Duy Mật nổi dậy, ngày càng nhiều cuộc khởi nghĩa nông dân khác bùng phát, cùng mang danh nghĩa "Phù Lê diệt Trịnh". Họ Trịnh buộc phải tìm cách phế Trịnh Giang, lập em Giang là Trịnh Doanh lên thay.

Bắc tiến lần thứ nhất

Tháng 1 năm 1740, Lê Duy Mật xuất phát từ Ngọc Lâu tấn công vào Phúc Lộc và Tiên Phong (Hà Tây). Chúa Trịnh vội sai Trần Đình Miên đến đánh trả, sau đó lại điều Nguyễn Bá Lân tới hợp sức tiến công. Do quân Trịnh đông hơn, Lê Duy Mật không chống nổi phải rút lui về Thanh Hóa.

Tháng 5 năm 1740, Trịnh Doanh ép vua Ý Tông nhường ngôi cho cháu là Duy Diêu – cũng là cháu của Duy Mật - lên ngôi, tức là Lê Hiển Tông. Theo các nhà nghiên cứu, đây là dụng ý chính trị rất lớn của Trịnh Doanh. Trước đây, khi Thuần Tông mất, lẽ ra Duy Diêu là con cả của vua cũng đã lớn phải được lập, nhưng Trịnh Giang cố tự làm theo ý mình nên lập chú Duy Diêu là Ý Tông khiến nhiều người không đồng tình. Lúc đó Trịnh Doanh lập Duy Diêu là trả lại ngôi cho ngành trưởng [4] khiến dẹp đi sự bất bình của thiên hạ, làm cho việc chống Trịnh của Lê Duy Mật không còn nhiều ý nghĩa chính trị như trước và duy trì ngôi vị làm chúa của họ Trịnh[5].

Bắc tiến lần thứ 2

Tháng 9 năm 1741, Lê Duy Mật tấn công ra Hưng Hóa và Sơn Tây. Trịnh Doanh điều Đặng Đình Mật. Đình Mật nhân đêm tối đánh úp khiến quân Duy Mật bị rối loạn. Sau đó, ông tổ chức lại đội ngũ và mai phục đánh thắng quân Trịnh một trận. Tuy nhiên sau đó Duy Mật không đánh lại được Đình Mật nên rút về Văn Lãng (Thái Nguyên) và sau đó trở về Ngọc Lâu.

Trong lần ra bắc thứ hai, ông được sự hậu thuẫn của thủ lĩnh khởi nghĩa nông dân là Tương. Khi Duy Mật trở về Ngọc Lâu, Tương cùng đi theo về.